Pendahuluan
Kardiomiopati adalah kelainan fungsi otot jantung yang bukan diakibatkan oleh penyakit arteri koroner, kelainan jantung bawaan (congenital), hipertensi atau penyakit katup. Kardiomiopati yang secara harfiah berarti penyakit miokardium, atau otot jantung, ditandai dengan hilangnya kemampuan jantung untuk memompa darah dan berdenyut secara normal (Trelogan, 2000). Kondisi semacam ini cenderung mulai dengan gejala ringan, selanjutnya memburuk dengan cepat. Pada keadaan ini terjadi kerusakan atau gangguan miokardium, sehingga jantung tidak mampu berkontraksi secara normal. Sebagai kompensasi, otot jantung menebal atau hipertrofi dan rongga jantung membesar. Bersama dengan proses pembesaran ini, jaringan ikat berproliferasi dan menginfiltrasi otot jantung. Miosit jantung (kardiomiosit) mengalami kerusakan dan kematian, akibatnya dapat terjadi gagal jantung, aritmia dan kematian mendadak. Oleh karena itu kardiomiopati dianggap sebagai penyebab utama morbiditas dan mortilitas kardiovaskular. Secara selular, miosit jantung (kardiomiosit) merupakan sel yang sangat
terdiferensiasi dan jarang bereplikasi setelah kelahiran. Dengan demikian, kehilangan akibat kerusakan kardiomiosit akan berakibat berkurangnya jumlah unit fungsional miokardium. Jika selama ini kematian kardiomiosit dianggap hanya karena necrosis, bukti-bukti saat ini menunjukkan bahwa apoptosis juga terjadi dan ikut menyebabkan timbulnya gagal jantung (Narula et al., 1996). Meskipun telah ada kemajuan dalam pengobatan dan tersedianya transplantasi jantung, kardiomiopati masih menjadi penyebab kematian jantung utama pada anak-anak. Penurunan mortalitas dan morbiditas kelainan ini memerlukan pemahaman tentang penyebab dan patofiologinya, sehingga pengobatan kausal dapat diterapkan. Perkembangan iptek khususnya di bidang biologi molekular, memungkinkan penjelasan lebih rinci tentang berbagai penyakit atau kelainan mulai dari aspek patogenesis sampai ke aspek klinis. Banyak penyakit atau kelainan yang selama ini tidak jelas penyebabnya ternyata menunjukkan adanya kontribusi faktor genetis. Meskipun demikian, analisis genetis tidak tersedia di semua tempat, sehingga sekalipun faktor yang mendasari sebagian kelainan dapat diidentifikasi, tidak semua kelainan tadi dapat diungkap secara jelas. Termasuk dalam penyakit atau kelainan tadi adalah penyakit
kardiovaskular, khususnya kardiomiopati. Sebagian besar kardiomiopati, khususnya kardiomiopati hipertrofik dan kardiomiopati bengkak (dilated) adalah bentuk familial dengan ciri pewarisan utama dominan autosom. Kardiomiopati juga dapat timbul akibat sindroma herediter lain seperti hemochromatosis, diabetes, atau beberapa penyakit neuromuskular. Sebagai kelainan familial, kardiomiopati ditandai dengan heterogenitas genetis baik pada aras alelik maupun nir-alelik (Richard et al., 2006). Untuk memberi gambaran peran faktor genetis dalam patofisiologi kardiomiopati, dalam makalah ini akan diuraikan berbagai faktor genetis yang mendasari timbulnya kelainan. Setidak-tidaknya dengan uraian berikut, gambaran tentang kontribusi faktor genetik dapat lebih jelas difahami. Review oleh Franz et al. (2001) serta Murphy dan Starling (2005) memberi wawasan pula tentang bagaimana perkembangan genetik lewat temuan-temuan molekular akan berpengaruh pada praktek klinis khususnya terhadap prospek diagnosis molecular dan pengobatan di masa depan.
Macam kardiomiopati
Di negara-negara industri, masalah kesehatan masyarakat yang utama adalah gagal jantung kongestif (Eriksson, 1995). Prevalensinya berkisar antara 1% sampai 2% (Cleland et al., 2001; Andersson & Waagstein, 1993) dan meskipun tersedia pengobatan yang sudah maju, kematian terkait dengan gagal jantung tetap tinggi. Pasien-pasien dengan gagal jantung secara garis besar dapat dikelompokkan menjadi dua berdasarkan disfungsi ventrikel kirinya, yaitu pasien dengan kardiomiopati akibat iskemik (40-70%) dan nir-iskemik (26-35%) (Packer et al., 2001). Secara umum, penyebab yang mendasari timbulnya kardiomiopati nir-iskemik antara lain adalah hipertensi (17%), penyakit katup jantung (13%) serta kardiomiopati idiopatik (10%) (Andersson & Waagstein, 1993). Sementara itu, analisis terhadap kelompok pasien kardiomiopati yang tak diketahui di suatu pusat tersier menunjukkan bahwa 50% pasien gagal jantung niriskemik didiagnosis sebagai kardiomiopati idiopatik (Felker et al. 2000). Kebanyakan kardiomiopati terjadi sebagai akibat komplikasi penyakit arteri
koroner yang menyebabkan tersumbatnya aliran darah ke otot jantung. Kelainan ini mengenai 1 dari 100 orang pasien, biasanya laki-laki di atas umur 65 th. Pada pasien yang lebih tua biasanya lebih banyak terjadi pada perempuan. Sementara itu, kardiomiopati bukan sebagai akibat penyakit arteri koroner cukup jarang dan total diderita oleh 50.000 pasien di
Beberapa klasifikasi untuk kardiomiopati telah dikembangkan (Anonim, 1980), tetapi berdasarkan ciri-ciri morfologis dan hemodinamis, ada empat kategori kardiomiopati yaitu (i) hypertrophic cardiomyopathy (HCM), (ii) dilated cardiomyopathy (DCM), (iii) restrictive cardiomyopathy, dan (iv) arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) (WHO, 1996). Sistem klasifikasi ini juga meliputi kardiomiopati spesifik yang terkait dengan iskemia, disfungsi katup, hipertensi, miokarditis, gangguan metabolik, penyakit sistemik, distrofi otot, gangguan neuromuskular, agen-agen toksik, dan kehamilan lanjut.
1. Dilated cardiomyopathy (DCM)
DCM adalah kardiomiopati yang paling umum, terdapat pada 2 dalam 100 orang dan terjadi manakala otot jantung melemah dan dan tak mampu memompa darah secara efektif. Otot jantung yang melemah kendur dan rongga jantung membengkak. Kebanyakan DCM disebabkan oleh penyakit arteri koroner, tetapi sekitar 30% disebabkan faktor genetis. Kebanyakan kasus DCM terjadi akibat penyakit lain dan faktor risiko nir-genetis termasuk:
• Penyakit arteri koroner sebagai penyebab paling umum.
• Konsumsi alkohol berlebihan, kronis yang dapat melemahkan otot jantung
• Kardiomiopati peripartum yang terjadi akibat kehamilan atau baru
melahirkan. Jenis DCM ini terkait dengan riwayat pribadi atau keluarga dengan faktor risiko penyakit jantung lain seperti obesitas, miokarditis, merokok, alkoholisma dan malagizi.
• Infeksi. Beberapa penyakit virus tertentu dapat menyebabkan miokarditis akut. Meskipun jarang, tetapi infeksi semacam ini dapat berakibat timbulnya DCM. Di daerah tropis, infeksi parasit tertentu juga merupakan penyebab DCM.
• Obat-obat antikanker, seperti doxorubicin dan daunorubicin dapat merusak jantung dan menyebabkan DCM pada sekitar 0.4-9% orang bergantung dosis.
2. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM)
HCM terjadi manakala dinding jantung menebal, sehingga dapat mencegah darah lewat jantung. Kelainan ini cukup jarang, dijumpai pada sekiktar 0.2 % penduduk Amerika Serikat (USA) atau terdapat pada 2 dalam 1000 orang dan dapat mengenai laki-laki maupun perempuan semua umur. Gejala awal dan perjalanan penyakitnya sangat bervariasi. Beberapa pasien tetap stabil setelah diagnosis dan beberapa lainnya membaik. Tetapi, beberapa pasien menunjukkan gejala memburuk dan menyebabkan usia pendek. Dalam kebanyakan kasus, HCM menyebabkan gagal jantung kongestif.
Pasien HCM juga berisiko mengalami kematian jantung mendadak. Ini berbeda dengan serangan jantung (heart attack) karena pada serangan jantung terjadi akibat sumbatan arteri menuju jantung. Pada kematian jantung mendadak, jantung memang berhenti berdenyut. Karena pasien dengan HCM sering tidak menunjukkan gejala, maka kematian mendadak seringkali merupakan satusatunya dan gejala pertama penyakitnya. Dari pasien dewasa yang didiagnosis, hanya 50% menunjukkan adanya gejala. Pasien lainnya didiagnosis selama pemeriksaan uji saring orang-orang yang memiliki riwayat penyakit dalam keluarga atau jika selama pemeriksaan lain terdeteksi adanya abnormalitas. Otot jantung bersifat sangat adaptif dan mampu membesar bila diregangkan baik karena katup jantung yang tak berfungsi normal atau tingginya tekanan darah. Otot yang membesar ini akan menyebabkan dinding jantung
menebal dan mampu memompa lebih kuat. Tetapi, penebalan dinding jantung juga dapat menyumbat aliran darah. Lazimnya, jantung akan kembali ke ukuran normal jika tegangan menghilang misalnya bila tekanan darah terkendali.
3. Restrictive cardiomyopathy (RCM)
RCM merupakan kardiomiopati jarang (terjadi 1 dalam 1000 orang), terjadi manakala dinding jantung menjadi kaku dan tidak cukup lentur untuk terisi darah. Akibat jantung tidak terisi darah, maka kemampuannya untuk memompa darah ke seluruh tubuh menjadi tidak efektif. Beberapa keadaan menjadi penyebab kelainan ini, tetapi yang paling sering adalah adanya timbunan suatu protein yang dikenal sebagai amyloid di otot jantung. Disamping itu, hemochromatosis dan akibat penyakit jantung lain yang beberapa diantaranya diwariskan, juga merupakan penyebab timbulnya RCM.
4. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia
Jenis ini merupakan kardiomiopati yang sangat jarang dan dijumpai pada sekitar 1 dari 5000 orang. Ciri kelainan ini adalah digantikannya otot jantung ventrikel kanan secara bersangsur-angsur oleh lapisan jaringan lemak yang akhirnya menyebabkan masalah besar dalam ritme jantung. Karena jantung dengan tiba-tiba dapat berhenti berdenyut, maka kelainan ini merupakan penyebab lazim kematian mendadak akibat penyakit jantung. Sekitar seperlima kasus kematian mendadak akibat kelainan jantung pada orang berusia kurang dari 35 tahun dan merupkan penyebab kematian mendadak
utama pada atlit muda usia. Kelainan ini belum banyak diketahui, tetapi antara 30 sampai 90% bersifat familial dan diwarsiakan secara dominant autosom.
Aspek genetik kardiomiopati
Telah diketahui bahwa kelainan pada manusia dapat timbul akibat factor genetis dan lingkungan.
ditemukenali mungkin terjadi karena kerusakan gena tunggal (pewarisan gena tunggal = monogenic inheritance), kerusakan beberapa gena (pewarisan banyak gena = polygenic inheritance) atau kelainan multifaktor yang melibatkan banyak gena dan lingkungan. Dari berbagai jenis kelainan ini, pewarisan kelainan gena tunggal pada keturunan akan berlangsung mengikuti hukum Mendel sederhana. Tetapi untuk kelainan banyak gena dan multifaktor, pola pewarisan akan semakin kompleks.
Lebih dari satu dasawarsa yang lalu, kardiomiopati dianggap sebagai idiopathic dengan penyebab yang sulit dijelaskan. Perkembangan teknik-teknik genetik khususnya pada aras molekul dalam beberapa tahun belakangan memungkinkan pemahaman lebih lanjut tentang penyakit pada manusia termasuk kardiomiopati serta penyakit pada mahluk hidup lain. Kelainan yang selama ini idiopathic, sekarang diketahui sebagai akibat adanya mutasi gena. Tetapi, identifikasi mutasi pada pasien kardiomiopati justru mengungkap kompleksitas molekul penyebab kelainan ini.
Pada dasarnya, fungsi jantung sangat ditentukan oleh fungsi otot jantung yang dipengaruhi oleh kondisi sel-sel otot (atau miosit) yang memiliki kemampuan berkontraksi. Sebagaimana diketahui, unit fungsional untuk kontraksi dalam sel otot (atau miosit) adalah sarkomer. Dalam miosit, protein yang bersifat kontraktil ini dapat dikelompokkan menjadi filament tebal dan filament tipis yang dalam proses kontraksi melibatkan peristiwa luncuran dan saling kait. Termasuk dalam filament tebal adalah rantai berat myosin, protein C pengikat miosin dan rantai ringan myosin. Sementara itu, termasuk filament tipis adalah aktin, kompleks troponin (troponin I, C dan T) serta tropomiosin. Gangguan pada salah satu dari protein kontraktil ini dapat berpengaruh pada fungsi otot. Oleh karena itu mutasi pada lokus gena protein-protein filamen tadi dapat mengganggu produk proteinnya dan selanjutnya mengganggu fungsi kontraksi miosit.
1. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM)
Penyebabnya masih banyak belum diketahui, tetapi tampaknya factor genetis atau kecenderungan familial (lebih dari 90% kasus) merupakan penyebab utama (Murphy & Starling, 2005). Beberapa kasus HCM memang dapat terjadi pada individu yang tak memiliki riwayat keluarga. Sekitar 50% pasien HC memiliki sepupu satu yang juga didiagnosis HCM. Pada HCM, sel otot jantung membesar dan berakibat menebalnya dinding jantung, sehingga jantung tak dapat berfungsi dengan baik. Seperti diketahui, kemampuan otot jantung untuk mengatur ketebalannya dikendalikan oleh gena-gena khusus. Mutasi gena-gena ini dapat menimbulkan hipertrofi otot jantung. HCM dapat terjadi lewat dua cara. Pada beberapa kasus muncul yang disebut kasus sporadic HCM yang tidak diwariskan dari salah satu dari kedua orangtua. Sementara itu 60%-70% kasus mendapatkan HCM lewat pewarisan gena mutan yang menyebabkan kecenderungan muncul HCM. Gena mutan semacam ini diwariskan secara dominan autosom. Sejauh ini telah dikenali berbagai macam gena penyebab HCM. Empat diantaranya telah dikarakterisasi dengan baik, tetapi gena yang kelima belum teridentifikasi. Diduga lokus gena ini terletak di kromosom 7. Kesemua gena tadi merupakan bagian dari mekanisma yang memungkinkan kontraksi otot jantung, yaitu:
• Beta-myosin heavy chain (MYH7)
• Alpha-tropomyosin (TMSA)
• Cardiac troponin-T (TNNT2)
• Myosin binding protein C (MYBPC).
• Unidentified gene on chromosome 7 (CMH5)
Analisis linkage yang memberi bukti awal adanya heterogenitas alelik akibat mutasi pada lokus gena protein sarkomer seperti myosin-β rantai berat, troponin T, tropomiosin-α dan protein pengikat myosin miokard, menunjukkan bahwa HCM muncul sebagai akibat kerusakan protein sarkomer otot jantung. Heterogenitas alelik tadi timbul karena mutasi pada lokus di kromosom 4q11 (Jarcho et al., 1989), kromosom 11p11 (Carrier et al., 1993), kromosom 1q32 (Watkins et al., 1993), dan kromosom 15q22 (Thierfelder et al., 1993). Mutasi gena penyandi protein sarkomer ini menghasilkan HCM lewat berbagai mekanisma. Beberapa mutasi gena yang bersifat dominant akan membuat suatu alel menjadi tidak aktif, akibatnya jumlah protein fungsionalnya berkurang. Sementara itu, mutasi gena dominant lainnya menghasilkan protein mutan yang mengganggu fungsi protein normalnya atau memiliki fungsi yang berbeda. Jika diamati, kebanyakan mutasi pada HCM adalah mutasi misense baik itu pada gena miosin maupun protein sarkomer yang lain. Tetapi mutasi pada myosin jauh lebih banyak dibanding mutasi pada aktin sebagai penyebab HCM. Yang menarik, polimorfisma gena rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) yang tidak terkait langsung sebagai protein kontraktil juga berperan dalam timbulnya HCM (Ortlepp et al., 2002). Selanjutnya Poirier et al. (2003) melaporkan adanya 27 polimorfisma dalam empat gena penyandi komponen utama jalur reaksi
kalsineurin yang terkait dengan hipertrofi otot dan DCM. Dipandang dari sudut genetik, keanekaragaman mutasi dan jumlah gena yang mutasinya menimbulkan HCM ditafsirkan sebagai bukti kemunculan penyakit yang relatif baru dalam perjalanan evolusi manusia. Heterogenitas molecular semacam ini juga menjadi dasar keanekaragaman manifestasi klinis pada pasienpasien yang didiagnosis HCM.
2. Dilated cardiomyopathy (DCM)
Meskipun dikatakan bahwa DCM dijumpai pada 1 dari 200 orang (Trelogan, 2000), dalam kajian populasi prevalensi DCM adalah 1 dalam 2.500 (Codd et al., 1989 dalam Murphy & Starling, 2005), tetapi mungkin lebih tinggi karena pasienpasien yang asimptomatik sangat mungkin tidak terdiagnosis. Kajian keluarga menunjukkan bahwa sampai 50% kasus DCM adalah keturunan, diwariskan secara dominan autosom dan sebagian kecil resesif autosom, X-linked dan gangguan mitokondria. Penyebab kelainan ini sangat sedikit diketahui dan sangat heterogen, tetapi faktor genetik diduga menyumbang sekitar 30-50% dari seluruh kasus, yaitu berupa mutasi gena-gena tertentu yang diwariskan. Mutasi yang pertama kali ditemukan adalah mutasi pada gena protein sitoskelet yang disebut distrofin dan dijumpai pada pasien-pasien DCM bersamaan dengan gangguan distrofi otot Duchene dan Becker. Gena ini terdapat pada kromosom X dan diwariskan lewat pola pewarisan terkait-X (Murphy & Starling, 2005). Dalam perkembangan kemudian, ditemukan beberapa mutasi pada protein sitoskelet seperti desmin (Dalakas et al., 2000), dan D-Sarkoglikan (Tsubata et al., 2000). Pada DCM juga ditemukan pasien dengan mutasi gena protein membran
inti seperti emerin dan lamin A/C (Fatkin et al., 1999). Protein sitoskelet ini penting
untuk mempertahankan integritas struktur dan mengantarkan daya kerja otot. Kebanyakan mutasi protein sitoskelet menyebabkan disfungsi jantung saja meskipun beberapa mutasi menyebabkan disfungsi otot jantung sekaligus otot skelet. Mutasi lamin A/C terkait dengan distrofi otot Emery-Dreifuss (X-linked), tetapi juga dengan DCM autosom dominan dan mungkin terkait dengan bentuk parah berinsidensi kematian mendadak tinggi. Beberapa mutasi gena protein sarkomer, yaitu troponin T dan miosin-β rantai berat yang semula hanya dijumpai pada HCM, pada beberapa keluarga ternyata juga menyebabkan DCM. Sampai sekitar 6% kasus DCM familial
disebabkan oleh mutasi protein kompleks troponin (troponin T, I & C). Dilaporkan
juga adanya mutasi gena suatu pompa kalsium yaitu fosfolamban (Schmitt et al., 2003) dan protein lorong kalsium yang sensitif ATP (Bienengraeber et al., 2004). Mengingat heterogenitas DCM, dalam waktu dekat masih sulit dilaksanakan pemeriksaan genetik untuk diagnosis kelainan jantung ini.
3. Restrictive cardiomyopathy (RCM)
Beberapa kasus RCM masih dinyatakan sebagai idiopatik, tetapi beberapa kelainan yang diwariskan seperti amiloidosis dapat menimbulkan kelainan ini.
Akhir-akhir ini dilaporkan bahwa pasien yang tampak sebagai RCM idiopatik, ternyata menunjukkan adanya mutasi gena troponin I (TNNI3) pada enam dari sembilan pasien yang diperiksa (Mogensen et al., 2003). Mutasi pada gena protein troponin I ini ternyata juga dijumpai pada pasien HCM. Adanya mutasi yang sama pada pasien RCM dengan proporsi yang cukup besar menunjukkan bahwa RCM adalah bagian dari ekspresi klinis protein kontraktil sarkomer maupun HCM.
4. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia (ARVD)
Pada ARVD lazim dijumpai kelainan familial yang diwariskan secara dominant autosom. Tetapi, pada pasien di pulau Naxos Yunani, dijumpai pewarisan resesif autosom. Kelainan ini disebabkan oleh adanya mutasi delesi pada gena plakoglobin yang menyandi protein penghubung antar sel yang di otot jantung adalah miosit (McKoy et al., 2000). Fenomena ini didukung dengan dilaporkannya mutasi pada reseptor ryanodin jantung (Tiso et al., 2001) yang merupakan informasi penting mengenai patogenesis kelainan ini bahwa ARVD disebabkan oleh gangguan protein penghubung sel ke sel.
Kesimpulan
Kardiomiopati sebagai deskripsi fenotip klinis, terbukti memiliki patogenesis yang kompleks. Sebagaimana penyakit atau kelainan dengan patogenesis yang kompleks, kebanyakan fenotip yang ditampilkan adalah hasil atau konsekuensi interaksi faktor lingkungan (atau environment, nurture) dan genetis (atau nature). Dengan demikian pengungkapan struktur genetic berbagai penyakit (khususnya yang bukan murni kelainan genetik) termasuk kardiomiopati, sangat bermanfaat untuk ikut menjelaskan keberagaman fenotip klinis lewat mekanisma interaksinya dengan factor lingkungan.
Sampai saat ini telah banyak dilaporkan mutasi pada lokus gena berbagai protein kontraktil sakomer otot jantung. Disamping itu juga mutasi pada lokus gena yang tidak terkait langsung dengan protein kontraktil sarkomer. Tetapi fenotip klinis yang muncul adalah berbagai jenis kardiomiopati yang secara klinis sangat heterogen. Kajian terus menerus lewat kajian keluarga dan analisis molecular sangat diperlukan untuk menjelaskan fenomena heterogenitas klinis kardiomiopati. Informasi yang lebih ekstensif mengenai berbagai bentuk mutasi yang mendasari kardiomiopati memungkinkan upaya diagnosis yang lebih dini di masa depan dan diikuti dengan upaya pengelolaan penyakitnya secara lebih tepat.
Daftar Pustaka
1. Anonim, 1980. Report of the WHO/ISFC task force on the definition and classification of cardiomyopathies. Eur Heart J Br Heart J. 44: 672-673
2. Andersson B, Waagstein F. 1993. Spectrum and outcome of congestive heart failure in a hospitalized population. Am Heart J. 126: 632-640.
3. Bienengraeber M, Olson TM,
4. Carrier L, Hengstenberg C, Beckmann JS, Guicheney P, Dufour C, Bercovici J, Dausse E, Berebbi-Bertrand I, Wisnewsky C, Pulvenis D, et al. 1993.Mapping of a novel gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosom 11. Nat Genet. 4: 311-313
5. Cleland JG, Khan A,
6. Dalakas MC, Park KY, Semino-Mora C, et al., 2000. Desmin myopathy: a skeletal myopathy with cardiomyopathy caused by mutations in the desmin gene. N Engl J Med. 343: 770-780.
7. Eriksson H. 1995. Heart failure: a growing public health problem. J. Intern Med. 237:135-141.
8. Fatkin D,
9. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. 2000. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 342:1077-84.
10. Franz WM, Muller OJ, Katus HA. 2001. Cardiomyopathies: from genetics to the prospect of treatment. The Lancet, 358: 1627-1637.
11. Jarcho JA, McKenna W, Pare JAP, Solomon SD, Holcombe RF, Dickie S, Levi T, Donis-Keller H, Seidman JG, Seidman CE. 1989. Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14q1. N Engl J Med. 321, 1372-1378.
12. McKoy G, Protonataris N,
13. Mogensen J, Kubo T, Duque M, Uribe W, Shaw A, Murphy R, Gimeno JR, Elliott P, McKenna WJ. 2003. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations. J Clin Invest, 111 (2): 209-216.
14. Murphy RT & Starling RC. 2005. Genetics and cardiomyopathy: Where are we now?
15. Narula J, Haider N, Virmani R, DiSilvano TG, Kolodgie FD, Hajjar RJ, Schmidt U, Semigran J, Dec GW, Khaw BA. Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. New Engl J Med. 335: 1182-1189.
16. Ortlepp JR, Vosberg HP, Reith S, Ohme F, Mahon NG, Schroder D, Klues HG, Hanrath P, McKenna WJ. 2002. Genetic polymorphisms in the rennin-angiotensi-aldosterone system associated with expression of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy: a study of five polymorphic genes in a family with a disease causing mutation in the myosin binding protein C gene. Heart, 87 (3): 270-275
17. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. 2001. Effect of carvedilol on the survival of patients with severe chronic heart failure. N Engl J Med. 244: 1651-1658.
18. Poirier O, Nicaud V, McDonagh T, Dargie HJ, Desnos M, et al. 2003. Polymorphisms of genes of the cardiac calcineurin pathway and cardiac hypertrophy. European J Hum Genetics. 11: 659-664
19. Richard P, Villard E, Charron P, Isnard R. 2006. The Genetic Bases of Cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol, doi:10.1016/j.jacc.2006.09.014 (Published online
20. Schmitt JP, Kamisago M, Asahi M, et al. 2003. Dilated cardiomyopathy and heart failure caused by a mutation in phospholamban. Science, 299: 1410-1413.
21. Thierfelder L, MacRae C, Watkins H, Tomfohrde J, Williams M, McKenna W, Bohm K, Noeske G, Schlepper M, Bowcock A et al. 1993. A familial hypertrophic cardiomyopathy locus maps to chromosome 15q2. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 90, 6270-6274.
22. Tiso N, Stephan DA, Nava A, et al. 2001. Identification of mutations in the cardiac ryanodine receptor gene in families affected with arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy type 2. Hum Mol Genetics. 10: 189-194.
23. Trelogan S. 2000. What is Cardiomyopathy.
http://www.genetichealth.com/HD_What_is_Cardiomyopathy.shtml
24. Tsubata S, Bowles KR, Vatta M, et al. 2000. Mutations in the human delta-sarcoglycan gene in familial and sporadic dilated cardiomyopathy. J Clin Invest. 106: 655-662
25. Watkins H, MacRae C, Thiefelder L, Chou YH, Frenneaux M, McKenna W, Seidman JG and Seidman CE. 1993. A disease locus for familial hypertrophic cardiomyopathy maps to chromosome 1q3. Nat Genet. 3: 333-337.
26. WHO. 1996. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathies.
Circulation. 93: 841-842
